Palladia kann mehr als Mastzelltumoren

Der Wirkstoff Toceranib (Toceranibphosphat) ist vielen Hundehaltern unter dem Handelsnamen Palladia® bekannt. Entwickelt und zugelassen wurde das Medikament ursprünglich für die Behandlung von Mastzelltumoren beim Hund. Heute wird es jedoch auch bei anderen Tumorarten eingesetzt bzw. wissenschaftlich untersucht, etwa bei Schilddrüsentumoren, Analbeutelkarzinomen oder Tumoren des Magen-Darm-Trakts. Auf den ersten Blick haben diese Krebsarten wenig gemeinsam. Auf Zellebene können sie sich jedoch ähnlicher sein, als es scheint. Viele Tumoren nutzen vergleichbare Wachstumssignale, um sich zu teilen, neue Blutgefäße zu bilden und weiterzuwachsen. Genau an solchen Signalwegen setzt Toceranib an. Die Substanz gehört zu den sogenannten Tyrosinkinase-Hemmern. Vereinfacht gesagt blockiert es bestimmte „Schalter“, die Krebszellen für Wachstum und Versorgung benötigen. Dadurch kann es Tumorwachstum verlangsamen oder zeitweise stabilisieren. Ob das gelingt, hängt stark davon ab, welche Signalwege der einzelne Tumor nutzt und wie abhängig er von ihnen ist. Die Datenlage ist je nach Tumorart sehr unterschiedlich: Für einige Krebsarten gibt es inzwischen klinische Studien oder größere Fallserien; für andere liegen bisher nur Fallberichte vor. Toceranib ist deshalb kein universelles Krebsmedikament. Es ist aber auch längst nicht mehr nur ein Medikament für Mastzelltumoren. Entscheidend ist immer die Frage, ob der jeweilige Tumor biologisch zum Wirkprinzip passt.

1. Was Toceranib von einer klassischen Chemotherapie unterscheidet

Jede Körperzelle empfängt Signale aus ihrer Umgebung. Dafür besitzt sie bestimmte Andockstellen, sogenannte Rezeptoren. Man kann sie sich wie Klingeln an einer Haustür vorstellen: Kommt der passende Botenstoff an, wird ein Signal ausgelöst. Die Zelle erhält dann eine Anweisung, zum Beispiel zu wachsen, sich zu teilen, Gewebe zu reparieren oder die Bildung neuer Blutgefäße zu unterstützen. Im gesunden Körper sind solche Signale streng reguliert. Sie werden nur dann aktiviert, wenn sie gebraucht werden, und anschließend wieder abgeschaltet. Bei Krebszellen funktioniert diese Kontrolle nicht mehr zuverlässig. Manche Rezeptoren bleiben dauerhaft aktiv, obwohl kein neues Signal von außen kommt. Bildlich gesprochen klingelt es pausenlos, obwohl niemand vor der Tür steht. Die Tumorzelle erhält immer wieder die Botschaft: "wachsen, teilen, weitermachen". Andere Tumoren nutzen mehrere Signalwege gleichzeitig oder regen die Bildung neuer Blutgefäße an, damit sie besser mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden. Toceranib setzt an solchen Signalwegen an. Der Wirkstoff gehört zu den Tyrosinkinasehemmern und blockiert bestimmte Rezeptoren, die an Wachstum, Blutgefäßbildung und Tumorumgebung beteiligt sind. Damit unterscheidet sich Toceranib von vielen klassischen Chemotherapien. Diese greifen vor allem Zellen an, die sich schnell teilen. Das kann Krebszellen treffen, aber auch gesunde Gewebe, etwa im Darm oder Knochenmark. Toceranib verfolgt einen gezielteren Ansatz. „Zielgerichtet“ bedeutet aber nicht, dass ausschließlich Krebszellen erkannt und alle gesunden Zellen vollständig verschont werden. Auch gesunde Zellen nutzen solche Signalwege. Toceranib ist deshalb gezielter als viele Chemotherapien, aber nicht völlig punktgenau.

2. Wie der Wirkstoff Tumorsignale bremst

Bei Toceranib stehen vor allem drei Signalwege im Mittelpunkt: KIT, VEGFR und PDGFR:

• KIT kann bei bestimmten Tumorzellen wie ein Wachstumsschalter wirken. Ist dieser Schalter dauerhaft aktiv, erhält die Zelle immer wieder das Signal, weiterzuwachsen und sich zu teilen. Das spielt besonders bei einem Teil der Mastzelltumoren eine wichtige Rolle.

• VEGFR ist vor allem an der Bildung neuer Blutgefäße beteiligt. Tumoren brauchen Blutgefäße, um Sauerstoff und Nährstoffe zu erhalten. Toceranib kann diese Blutgefäßbildung bremsen und damit die Versorgung des Tumors beeinflussen.

• PDGFR betrifft stärker die Umgebung des Tumors. Denn ein Tumor besteht nicht nur aus Krebszellen. Er nutzt auch umliegende Zellen, Stützgewebe und Wachstumsfaktoren. Auch an dieser Stelle kann Toceranib bestimmte Signale abschwächen.

  
  

Toceranib schaltet dadurch aber nicht automatisch jeden Tumor aus. Entscheidend ist, ob der einzelne Tumor diese Signalwege tatsächlich nutzt und wie abhängig er davon ist. Beim Mastzelltumor ist besonders der KIT-Schalter relevant. Manche Mastzelltumoren tragen eine Veränderung im sogenannten c-KIT-Gen. Dadurch kann dieser Wachstumsschalter dauerhaft eingeschaltet sein. Toceranib kann diesen Signalweg hemmen. Das erklärt, warum der Wirkstoff ursprünglich für bestimmte Mastzelltumoren entwickelt und zugelassen wurde. In der Zulassungsstudie wurden 151 Hunde mit wiederkehrenden, nicht operierbaren Hautmastzelltumoren untersucht. Bei knapp 43% der Hunde zeigte sich eine messbare Verkleinerung des Tumors. Bei einigen Hunden verschwand der Tumor vorübergehend vollständig, bei anderen wurde er kleiner. Zusätzlich gab es Hunde, bei denen die Erkrankung für eine gewisse Zeit stabil blieb. Palladia® ist in der EU für wiederkehrende, nicht operierbare Hautmastzelltumoren des Patnaik-Grades II oder III zugelassen. Wenn ein Mastzelltumor operiert werden kann, bleibt die chirurgische Entfernung nach den offiziellen Produktinformationen grundsätzlich die erste Wahl. Wird Toceranib bei anderen Tumorarten eingesetzt, geschieht das außerhalb dieser Zulassung. Das bedeutet nicht automatisch, dass die Behandlung falsch oder unbegründet ist. In der Tiermedizin werden Medikamente auch außerhalb ihrer ursprünglichen Zulassung eingesetzt, wenn wissenschaftliche Daten, biologische Plausibilität und tierärztliche Erfahrung dafür sprechen.

3. Warum das Medikament über Mastzelltumoren hinaus interessant ist

Krebs wurde lange vor allem danach eingeordnet, in welchem Organ der Tumor entstanden ist und wie er unter dem Mikroskop aussieht. Diese Informationen bleiben wichtig. Sie sagen viel über Diagnose, Prognose und mögliche Behandlungswege aus. Heute kommt jedoch eine weitere Ebene hinzu: die Biologie des Tumors. Denn Tumoren derselben Art können sich biologisch deutlich unterscheiden. Ein Tumor kann stark vom KIT-Signalweg abhängig sein, ein anderer vor allem von der Bildung neuer Blutgefäße. Gleichzeitig können Tumoren aus ganz verschiedenen Organen ähnliche Wachstumssignale nutzen. Genau deshalb ist Toceranib interessant - denn wie beschrieben richtet es sich nicht gegen ein bestimmtes Organ, sondern gegen mehrere Signalwege. Die entscheidende Frage lautet dabei nicht: „Wo sitzt der Tumor?“ Sondern zusätzlich: „Welche Schalter nutzt dieser Tumor, um weiterzuwachsen?“. Toceranib kann bei bestimmten Tumorarten eine Rolle spielen, wenn die passenden Signalwege biologisch relevant sind und die klinischen Daten dafür sprechen.

• Analbeutelkarzinom, Analbeuteladenokarzinom

Das Analbeutelkarzinom entsteht aus Drüsenzellen des Analbeutels und kann sich früh in die Lymphknoten des Bauch- und Beckenraums ausbreiten. Manche Hunde entwickeln zusätzlich einen erhöhten Kalziumspiegel im Blut. Gerade bei fortgeschrittenen oder nicht vollständig entfernbaren Erkrankungen wurden in den vergangenen Jahren mehrere Untersuchungen zu Toceranib veröffentlicht. Eine Studie wertete 29 behandelte Hunde aus: Bei rund 69% wurde ein klinischer Nutzen festgestellt. Etwa 21 % zeigten eine messbare Verkleinerung ihrer Tumoren und bei rund 48% blieb die Erkrankung zunächst stabil. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten lag in dieser Auswertung bei 313 Tagen. Bei den meisten Hunden bestand der Nutzen in einer Stabilisierung und nicht in einem Verschwinden des Tumors. Die rückblickende Untersuchung arbeite zwar ohne unbehandelte Vergleichsgruppe. Sie zeigt aber, dass Toceranib bei dieser Tumorart eine echte Aktivität besitzen kann, beantwortet jedoch nicht abschließend, bei welchem Stadium und zu welchem Zeitpunkt der größte Nutzen zu erwarten ist. Für Hundehalter bedeutet dies: Toceranib ist beim Analbeutelkarzinom keine rein theoretische Möglichkeit - es gibt klinische Daten, die eine Wirkung belegen.

• Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

Gastrointestinale Stromatumoren sind seltene Tumoren des Magen-Darm-Trakts. Sie entstehen nicht aus der Darmschleimhaut, sondern aus Zellen, die unter anderem an der Steuerung der Darmbewegung beteiligt sind. Viele GIST tragen den KIT-Rezeptor. Damit besitzen sie eine Zielstruktur, die durch Toceranib gehemmt werden kann. Eine rückblickende Studie untersuchte 27 Hunde mit bestätigtem GIST. Besonders interessant waren sieben Hunde, bei denen zum Beginn der Behandlung noch ein messbarer Tumor vorhanden war. Fünf dieser sieben Hunde zeigten einen klinischen Nutzen, bei drei Hunden bildete sich der Tumor vollständig zurück, bei einem wurde er kleiner und bei einem blieb die Erkrankung stabil. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten lag in dieser kleinen Gruppe bei 110 Wochen. Diese Ergebnisse sind auffällig, beruhen aber auf sehr wenigen Hunden. Drei vollständige Rückbildungen sind ein starkes Signal dafür, dass Toceranib bei manchen GIST hochwirksam sein kann. Dennoch sollte zunächst geklärt werden, ob eine vollständige Operation möglich ist. Toceranib ist aber hier besonders dann interessant, wenn Tumorgewebe zurückgeblieben ist, Metastasen vorhanden sind oder der Tumor erneut wächst.

• Schilddrüsenkarzinom

Schilddrüsenkarzinome können sich sehr unterschiedlich verhalten. Einige wachsen langsam und bleiben lange auf den Halsbereich beschränkt. Andere dringen in das umliegende Gewebe ein oder bilden Metastasen, häufig in der Lunge. Große, fest mit der Umgebung verbundene Tumoren lassen sich nicht immer vollständig operieren.

In einer rückblickenden Studie wurden 42 Hunde mit Schilddrüsenkarzinom ausgewertet, die Toceranib erhalten hatten. Bei der Mehrzahl wurde ein klinischer Nutzen beschrieben. Die Veröffentlichung stützt damit frühere Beobachtungen, nach denen Schilddrüsenkarzinome zu den Tumorarten gehören, bei denen Toceranib eine relevante Aktivität entfalten kann. Die Wirkung dürfte nicht nur auf einen einzelnen Wachstumsschalter zurückzuführen sein. In Schilddrüsenkarzinomen können verschiedene Rezeptoren aktiv sein, die an Zellwachstum und Gefäßbildung beteiligt sind. Durch die gleichzeitige Hemmung mehrerer solcher Wege kann Toceranib das Tumorwachstum bei einem Teil der Hunde bremsen. Auch hier muss zwischen einer tatsächlichen Tumorverkleinerung und einer längeren Stabilisierung unterschieden werden. Nicht jeder klinische Nutzen bedeutet, dass eine große Umfangsvermehrung am Hals deutlich kleiner wird. Trotz dieser Einschränkungen gehört das Schilddrüsenkarzinom zu den besser dokumentierten Einsatzgebieten außerhalb der Zulassung. Vor allem bei nicht operierbaren, wiederkehrenden oder metastasierten Tumoren kann Toceranib daher als Behandlungsoption geprüft werden.

• Nasentumoren

Da Tumoren der Nasenhöhle innerhalb des knöchernen Schädels wachsen, werden sie oft erst entdeckt, wenn sie bereits einen größeren Teil der Nasenhöhle ausfüllen. Eine rückblickende Untersuchung aus dem Jahr 2021 betrachtete 23 Hunde mit weit fortgeschrittenen Nasenkarzinomen, die Toceranib erhielten. Bei einem Teil der Hunde besserten sich die klinischen Beschwerden und die mittlere Überlebenszeit lag in dieser Gruppe bei 139 Tagen. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Toceranib vor allem die tumorbedingten Symptome verringern konnte. Eine spätere prospektive Studie lieferte stärkere Hinweise auf eine eigenständige Wirkung. Hunde, die nur Toceranib erhielten, zeigten in 22 % der Fälle eine messbare Tumorverkleinerung und die mittlere Überlebenszeit lag bei 298 Tagen. Die Daten zeigen, dass Toceranib bei Nasenkarzinomen biologisch aktiv sein kann, aber dass die Ansprechrate geringer als bei manchen GIST oder Mastzelltumoren ist. Zudem ist die Bestrahlung bei lokal begrenzten Nasentumoren weiterhin die am besten untersuchte Behandlung. Toceranib kommt vor allem dann in Betracht, wenn diese nicht möglich ist, nicht gewünscht wird oder die Erkrankung erneut fortschreitet.

• Osteosarkom

Das Osteosarkom ist ein aggressiver Knochentumor, der besonders häufig an den Gliedmaßen großer Hunde entsteht. Selbst wenn der sichtbare Tumor kontrolliert wird, haben sich zum Zeitpunkt der Diagnose oft bereits einzelne Tumorzellen im Körper verteilt. Frühe Berichte erweckten den Eindruck, dass Toceranib bei Lungenmetastasen eines Osteosarkoms möglicherweise zu längeren Stabilisierungen führen könnte. In einer späteren Studie bestätigte sich diese Hoffnung jedoch nicht. Nur drei von 17 auswertbaren Hunden hatten nach acht Wochen eine stabile Erkrankung. Bei den übrigen war der Krebs weiter fortgeschritten und die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten betrug lediglich 57 Tage. Die Autoren kamen deshalb zu dem Schluss, dass Toceranib als alleinige Behandlung metastasierter Osteosarkome nicht unterstützt werden kann. Auch in einer großen randomisierten Studie mit 126 Hunden brachte die zusätzliche Gabe von Toceranib nach Amputation und Carboplatin keinen statistisch nachweisbaren Vorteil. Weder die Zeit bis zum Auftreten von Metastasen noch das Gesamtüberleben oder die Einjahres-Überlebensrate verbesserten sich eindeutig. Beim Osteosarkom ist die Aussage daher klarer als bei vielen anderen Tumorarten: Die derzeitigen Daten sprechen gegen Toceranib als alleinige Standardtherapie.

4. Was Studien zu Toceranib zeigen können

Toceranib hat die Behandlung von Krebs beim Hund erweitert, weil es nicht nur auf die Tumorart schaut, sondern auch auf bestimmte Wachstumssignale, die ein Tumor nutzt. Beim Mastzelltumor ist diese Wirkung am besten untersucht. Bei anderen Tumorarten gibt es ebenfalls Hinweise auf eine mögliche Wirkung, allerdings ist die Datenlage je nach Krebsart unterschiedlich stark. Größere Studien können zuverlässiger beantworten, wie wahrscheinlich ein Nutzen tatsächlich ist. Gerade bei seltenen Tumoren wird es aber oft nur kleinere Untersuchungen geben. Das macht die Ergebnisse nicht wertlos, sie müssen nur richtig eingeordnet werden. Wenn in Studien von einem „Ansprechen“ die Rede ist, bedeutet das nicht automatisch Progression oder Heilung. Ein Tumor kann kleiner werden, für eine Zeit stabil bleiben oder in seltenen Fällen vorübergehend nicht mehr sichtbar sein. Für den einzelnen Hund kann all das sehr wohl bedeutsam sein, zum Beispiel wenn Beschwerden nachlassen oder die Erkrankung langsamer fortschreitet. Gleichzeitig hängt der Verlauf nicht nur vom Medikament ab. Auch das Tumorstadium, frühere Operationen, andere Behandlungen und der Allgemeinzustand spielen eine Rolle. Deshalb ist es wichtig, vor Beginn der Therapie ein klares Ziel festzulegen: Soll der Tumor kleiner werden? Soll er stabil bleiben? Sollen Beschwerden gelindert werden? Nach einer festgelegten Zeit sollte überprüft werden, ob dieses Ziel erreicht wurde. Toceranib ist also weder ein Wundermittel noch nur ein Medikament für Mastzelltumoren. Es ist eine gezielte Therapie, die bei ausgewählten Tumorarten sinnvoll sein kann.

5. Weiterführende Quellen

Die europäische Zulassung und aktuelle Produktinformationen sind bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur zu Palladia abrufbar. Die Zulassung umfasst wiederkehrende, nicht operierbare kutane Mastzelltumoren des Patnaik-Grades II oder III. Die zentrale Zulassungsstudie ist die randomisierte, placebokontrollierte Untersuchung von London und Mitarbeitenden: Toceranib bei wiederkehrenden Mastzelltumoren des Hundes.

Zum Analbeutelkarzinom liegt unter anderem die Studie von Heaton und Mitarbeitenden vor: Evaluation of toceranib for treatment of apocrine gland anal sac adenocarcinoma in dogs.

Die größere Untersuchung zu gastrointestinalen Stromatumoren ist hier abrufbar: Retrospective evaluation of toceranib phosphate use in canine GIST.

Zum Schilddrüsenkarzinom steht die Auswertung von 42 Hunden zur Verfügung: Toceranib phosphate in the treatment of canine thyroid carcinoma.

Die rückblickende Untersuchung zu fortgeschrittenen Nasenkarzinomen findet sich unter Treatment of advanced-stage canine nasal carcinomas with toceranib phosphate.

Die spätere prospektive Multicenter-Studie ist unter Potential efficacy of toceranib in canine nasal carcinoma abrufbar.

Die prospektive Untersuchung zum metastasierten Osteosarkom ist hier veröffentlicht: Prospective evaluation of toceranib phosphate in metastatic canine osteosarcoma. Die größere randomisierte Studie nach Amputation und Carboplatin findet sich unter Impact of toceranib maintenance therapy on canine osteosarcoma.